Anemia di Blackfan-Diamond - ATL Siena O.D.V.

L’anemia di Blackfan-Diamond (DBA) è una malattia ematologica caratterizzata da totale assenza di globuli rossi nel midollo osseo per tendenza a morire precocemente; insieme all’Anemia di Fanconi è la forma più comune tra le ipoplasie midollari congenite.

L’incidenza annuale della DBA è uguale nei due sessi ed è circa 1:100.000-250.000 nati vivi (in Italia circa 1:150.000); tutte le razze sono egualmente colpite.

Nella maggior parte dei casi la malattia è sporadica e dovuta ad una nuova mutazione. Una familiarità è presente solo in un numero limitato di pazienti, circa 1/3 ad ereditarietà autosomica dominante, 2/3 recessiva (cioè spesso i genitori dei pazienti non sono affetti). L’analisi citogenetica evidenzia generalmente un cariotipo normale. La malattia è causata dalla mutazione di alcuni geni che codificano alcune proteine dei ribosomi: mutazioni del gene RPS19 (circa 25% dei pazienti), dei geni RPS24, RPS17, RPL35A (in una percentuale minore di pazienti), di RPL5 ed RPL11 (di recente identificazione e presente in circa 20% dei pazienti). E’ di recente acquisizione il dato che dimostra che rispettivamente l’83% ed il 73% dei pazienti con mutazione di RPL5 ed RPL11 hanno malformazioni fisiche con una significativa correlazione genotipo/fenotipo. Più rare sono le mutazioni dei geni RPS14, RPS16. In una famiglia con DBA il rischio di ricorrenza (cioè il rischio di avere un altro figlio affetto) è del 50%; se la mutazione, ad esempio di RPS19, è presente nel figlio affetto ma non nei genitori è probabile che si tratti di una mutazione ex-novo ed il rischio di ricorrenza è legato ad un evento estremamente raro. La diagnosi prenatale di DBA è possibile nelle famiglie dove sia stata precedentemente identificata la mutazione del gene, attraverso amniocentesi alla 13°-16° settimana di gestazione.

ll sintomo principale è l’anemia, presente alla nascita (circa 25% dei casi) o comunque nel primo anno di vita (in più del 90% dei casi); le altre linee sono generalmente normali, talvolta può associarsi lieve calo dei globuli bianchi e/o delle piastrine. L’analisi del midollo osseo mostra usualmente un numero normale di cellule ma i precursori eritroidi sono tipicamente assenti o fortemente ridotti in numero per impossibilità dei precursori a differenziare, vista l’aumentata tendenza  alla morte cellulare. Circa il 40%-70% dei pazienti con DBA presenta malformazioni congenite in varie parti dell’organismo e nel 25% dei casi sono presenti anomalie multiple. Lo spettro di severità è molto ampio e la variabilità è elevata anche all’interno della stessa famiglia. Si riconoscono: malformazioni di volto e capo, abbastanza comuni (micrognazia, microcefalia, labiopalatoschisi, ipertelorismo, anoftalmo, cataratta congenita, ptosi palpebrale); malformazioni dell’arto superiore presenti nel 10-20%dei pazienti (ipoplasia dell’eminenza tenar, assente rilevazione dei polsi radiali, pollice con tre falangi, pollice assente, accessorio, piccolo); difetto di crescita (nel 45% dei casi< 25° percentile, nel 30% < 3° percentile), più spesso è associato ad altre malformazioni congenite ed a volte è difficile valutare  la reale prevalenza vista la terapia steroidea prolungata, l’anemia cronica, il sovraccarico marziale; malformazioni cardiovascolari (7%); malformazioni urogenitali (7%); raramente sono presenti ritardo mentale e difficoltà di apprendimento. Non c’è evidenza di un’aumentata incidenza di anomalie congenite in fratelli sani di pazienti con DBA.

I criteri diagnostici principali sono:

anemia non necessariamente persistente

età < 1 anno di vita (nel 90% dei casi)

bassa conta di reticolociti

ipoplasia dei precursori eritroidi midollari (anche se la loro presenza non esclude forme atipiche di DBA);

nel 90% dei casi ridotta od assente crescita in vitro dei precursori eritroidi (BFU-E e CFU-E).

Esistono inoltre dei criteri definiti di supporto: maggiori (presenza della mutazione di uno dei geni noti, storia familiare positiva) e minori (anomalie congenite descritte nella DBA, elevata attività dell’enzima adenosin deaminasi eritrocitario-eADA- nell’80% dei casi, elevata emoglobina fetale-HbF-,non evidenza di altre patologie midollari). Per la diagnosi di DBA classica è necessaria la presenza dei 4 criteri diagnostici. Per la diagnosi di DBA atipica sono necessari:

3 criteri diagnostici e 1 criterio di supporto maggiore

3 criteri diagnostici e 2 criteri di supporto minori

2 criteri diagnostici e 3 criteri di supporto minori

2 criteri di supporto maggiori

In presenza di 3 criteri diagnostici ma nessun criterio di supporto è consigliabile monitorare il quadro e ripetere l’aspirato midollare a distanza.

Nel sospetto di DBA bisogna eseguire esami di primo livello (emocromo con valutazione dello striscio periferico, reticolociti, indici di emolisi), esami di secondo livello (sierologia per Parvovirus, EBV, CMV, Parvovirus, DEB, e ADA, EPO, HbF, aspirato midollare con saggi clonogenici in vitro dei precursori eritroidi, analisi della mutazione di RPS ed RPL)ed esami di completamento diagnostico per avere un quadro delle condizioni generali (ecocardiogramma, ecografia addominale; Rx arti superiori se presenti malformazioni).

Poiché pazienti con DBA possono sviluppare negli anni citopenie ( la cui causa non è chiara anche se talvolta sembra di origine autoimmune) e possono presentare inoltre un’aumentata incidenza di sviluppo di tumori, soprattutto in età giovanile, solo in caso dei sintomi specifici è indicato eseguire indagini specifiche (strumentali e/o aspirato midollare).

Nel 50% dei casi, l’anemia può essere corretta dalla terapia steroidea per bocca con scalo progressivo e lento nel tempo. La terapia viene intrapresa in relazione ai livelli di emoglobina (Hb) ed all’età del paziente. In caso di risposta appropriata, lo scalo va proseguito fino a raggiungere la dose minima che permetta di mantenere il livello di Hb che garantisca un adeguato accrescimento staturo-ponderale ed una buona qualità di vita; in tal caso il trattamento può essere proseguito anche per molti anni.

Nel caso invece sia necessario mantenere dosi elevate per tempi protratti, è indicato interrompere il trattamento steroideo. In caso di cali transitori dell’Hb concomitanti ad eventi infettivi, può essere necessaria una trasfusione di globuli rossi concentarti. La risposta al trattamento steroideo si manifesta generalmente in 2-4 settimane e permette di distinguere tra pazienti steroido-resposivi e non responsivi. I primi sono circa l’80% e di questi, il 20% sospende lo steroide per remissione spontanea di malattia. Il restante 80% è steroido-dipendente. I pazienti non responsivi allo steroide sono circa il 20% e solo nell’1-2% è segnalata la remissione spontanea di malattia.

Il trattamento deve essere scalato dopo le prime 4 settimane e sospeso dopo 1-2 settimane passando al regime trasfusionale cronico; un secondo ciclo di trattamento steroideo può essere eseguito a distanza di circa 18 mesi dal primo poiché la sensibilità al trattamento si può modificare nel corso della storia della patologia. Non esistono attualmente criteri prognostici predittivi della risposta al trattamento. La Terapia trasfusionale cronica ha lo scopo di mantenere livelli di Hb tali da permettere un buon accrescimento ed una buona qualità di vita; tale livello di Hb è individuale, ma generalmente bisogna mantenere i valori di Hb > 8 g/dL.

E’ importante monitorare attentamente il sovraccarico marziale ed iniziare la terapia chelante quando necessario. Il Trapianto di cellule staminali emopoietiche (CSE) è efficace e curativo nella DBA; purtroppo tale procedura è gravata da un rischio di morbilità e mortalità (soprattutto nel trapianto da donatore non correlato). Le indicazioni e la tempistica di un eventuale trapianto devono essere valutate attentamente per ogni singolo paziente, al fine di offrire la terapia più adeguata.